Carrera en el cine (2000-2009)

Steve Buscemi comienza la siguiente década con su segundo trabajo como director: Animal Factory. Un drama basado en la novela "The Animal Factory" escrita por Edward Bunker, acerca de la vida carcelaria. Bunker pasó gran parte de su vida en prisión y escribió la novela basándose en sus experiencias. Steve y Bunker se conocieron durante el rodaje de Reservoir Dogs (1992), en la que Bunker hace el papel de Mr. Blue. En la adaptación cinematográfica de Steve, en la que Bunker tiene un pequeño papel, es protagonizada por Willem Dafoe y Edward Furlong, entre el resto de los actores están incluidos Danny Trejo, Mickey Rourke, y otros que habían formado parte de la primer película de Steve: Mark Boone Junior y Michael Buscemi.

En el año 2001 vuelve a trabajar junto al director Tom DiCillo, co-protagonizando Doble contratiempo. Presta su voz a dos películas de animación: Monsters, Inc. y Final Fantasy. Tiene un papel en The Grey Zone, una cruda representación dramatica del Holocausto, escrita y dirigida por Tim Blake Nelson. Uno de sus actuaciones más destacadas fue en la adaptación indie del comic Ghost World de Terry Zwigoff y Daniel Clowes, aunque comercialmente no significó un éxito, recibió excelentes criticas y una nominación a los Premios Oscar en la categoría de mejor guión adaptado; por su parte Steve fue nominado al Premio Globo de Oro como mejor actor de reparto, y la protagonista Thora Birch como mejor actriz de comedia o musical.

Trabaja nuevamente bajo la dirección de Robert Rodriguez en la segunda y tercera parte de Spy Kids, y junto a Jim Jarmusch en un segmento de Coffee & Cigarettes (2003). Ese mismo año es lanzada Big Fish del director Tim Burton, una fantástica comedia dramática de buena recepción popular. Burton requirió de Steve para el papel del poeta y ladrón Norther Winslow, papel que según el director, es con quien más se identifica; el resto del reparto es completado por Ewan McGregor, Albert Finney, Jessica Lange, Alison Lohman, Billy Crudup, Danny DeVito y Helena Bonham Carter, entre otros. Además, su nombre se une a la larga lista de estrellas invitadas de la mundialmente exitosa serie Los Simpson, aparece en el capitulo "Brake My Wife, Please", haciendo de él mismo.

Durante el 2004 trabaja en la quinta temporada de Los Soprano, serie de HBO, haciendo el papel de Tony Blundetto (primo de Tony Soprano), quien acaba de ser liberado de prisión. Formó parte de la serie durante toda la temporada, y fue nuevamente nominado al Emmy como actor de reparto. Tres años antes había dirigido el episodio "Pine Barrens", para muchos, uno de los mejores de la serie y uno de los favoritos del creador David Chase, por su dirección en ese único episodio fue por el cual recibió una nominación al premio Emmy. A David Chase le había gustado el trabajo de Steve en Trees Lounge (1996), y mientras preparaba lo que sería la quinta temporada recordó que él sería perfecto para el papel de Tony Blundetto, pero lo olvidó porque pensaba que Steve Buscemi nunca querría hacer una serie de TV; al mismo tiempo, Steve siempre había querido estar en esa serie.

Tras cinco años desde el lanzamiento de su última película como director, dirige Lonesome Jim (2005), un drama escrito por James C. Strouse y protagonizado por Casey Affleck, fue rodada en tan solo 18 días. Nuevamente Mark Boone Junior tiene un papel. Steve recibió una nominación en el festival de Sundance por su dirección en esta cinta.

En el 2005 también trabaja en Romance & Cigarettes, una comedia-musical escrita y dirigida por John Turturro y producida por los hermanos Coen. A pesar de contar con un excelente reparto, fue distribuida recién dos años más tarde y recibió criticas irregulares. El mismo año trabaja nuevamente con el director Michael Bay, antes en Armageddon, ahora en La isla, al igual que Armageddon, La isla contó con una gran reparto y efectos visuales propios de una película de ciencia ficción.

La dupla Terry Zwigoff y Daniel Clowes, tras Ghost World (2001), vuelve a contar con Steve, esta vez para una breve aparición en algunas escenas de Art School Confidential (2006), adaptación del comic del mismo nombre. Después de muchos años sin trabajar juntos, los hermanos Coen lo eligen para protagonizar el segmento "Tuileries" de Paris, je t'aime, una serie de cortos que se desarrollan en la capital francesa. Y nuevamente protagoniza otra producción de Tom DiCillo, Delirious, en la que hace el papel de un paparazzo.

Dos años después de Lonesome Jim, vuelve a dirigir, esta vez una nueva versión de Interview, una película holandesa del fallecido director Theo van Gogh, a quien fue dedicada esta nueva versión. La película practicamente transcurre en un mismo ambiente y con tan solo dos actores, Steve y la actriz inglesa Sienna Miller.